AZS jest chorobą, której geneza jest bardzo skomplikowana, a przyczyny nie są do końca poznane. Wiadomo, że w przebiegu choroby znaczenie mają:
- czynniki genetyczne
- wpływ środowiska zewnętrznego
- alergeny pokarmowe
- alergeny wziewne (powietrznopochodne)
- substancje drażniące (np.: wełna)
- stres i emocje (jest to pogląd dyskusyjny)
- hormony
- mikroorganizmy, roztocza
- czynniki klimatyczne
Główna hipoteza zakłada, że przewlekły stan zapalny skóry jest spowodowany zaburzeniami immunologicznymi, spowodowanymi przez cechy genetyczne; te zaburzenia to przede wszystkim:
- nadmierne wytwarzanie swoistych IgE przeciwko alergenom pokarmowym i wziewnym (co określane jest mianem „astmy skórnej”); ta reakcja alergiczna prowadzi do nadmiernej produkcji różnych białek odpowiedzialnych za powstanie stanu zapalnego
- uwalniania z komórek tucznych histaminy, oraz uwalnianie leukotrienów, prostaglandyn, proteaz (co daje objawy zapalne różnych narządów np.: skóra, oczy i układów np.: oddechowym, pokarmowym)
- nadmiernej produkcji i upośledzenia działania limfocytów T (upośledzenie mechanizmów komórkowych związanych z reakcją immunologiczną) biorących udział w przebiegu procesu zapalnego
Duże znaczenie w powstawaniu i utrzymywaniu się zmian skórnych w AZS ma tzw.: defekt ektodermalny; spowodowany jest prawdopodobnie zaburzeniami produkcji ceramidów i lipidów w skórze, co objawia się nadmierną suchością i łatwemu powstawaniu podrażnień skóry.