Altargo

Artykuł opublikowany (ostatnia modyfikacja ) przez Atopowe.pl.

ULOTKA DLA PACJENTA: INFORMACJA DLA UŻYTKOWNIKA

Altargo 1% maść

Retapamulina

Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku.

  • Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać.
  • Należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty, gdy potrzebna jest rada lub dodatkowa informacja.
  • Lek ten został przepisany ściśle określonej osobie i nie należy go przekazywać innym, gdyż może im zaszkodzić, nawet jeśli objawy ich choroby są takie same.
  • Jeśli nasili się którykolwiek z objawów niepożądanych lub wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane nie wymienione w ulotce, należy powiadomić lekarza lub farmaceutę. |

CO TO JEST LEK ALTARGO I W JAKIM CELU SIĘ GO STOSUJE

Altargo jest stosowany w leczeniu zakażeń bakteryjnych na małych powierzchniach skóry. Zakażenia, które mogą być leczone lekiem Altargo to liszajec (który powoduje powstawanie strupów na zakażonej powierzchni), niewielkie rany, otarcia naskórka i rany szyte.

Altargo może być stosowany u dorosłych i dzieci, które ukończyły dziewięć miesięcy.

INFORMACJE WAŻNE PRZED ZASTOSOWANIEM LEKU ALTARGO

Kiedy nie stosować leku Altargo

Jeśli u pacjenta stwierdzono uczulenie (nadwrażliwość) na retapamulinę lub którykolwiek z pozostałych składników leku Altargo.

Kiedy zachować szczególną ostrożność stosując lek Altargo

Jeśli u pacjenta stwierdzono pogorszenie lub pojawiło się nasilone zaczerwienienie, podrażnienie lub inne objawy w miejscu zastosowania, należy zaprzestać stosowania leku Altargo i poinformować lekarza. Patrz także punkt 4 niniejszej ulotki.

Jeśli u pacjenta nie stwierdzono poprawy po dwóch do trzech dni od rozpoczęcia leczenia, należy skontaktować się z lekarzem.

Stosowanie leku Altargo z innymi lekami

Nie należy nakładać innych maści, kremów lub płynów w miejscu stosowania leku Altargo, o ile lekarz nie zaleci inaczej.

Należy poinformować lekarza:

Jeśli pacjentem jest dziecko w wieku poniżej 2 lat, bardzo ważne jest, aby rodzic lub opiekun poinformował lekarza o jakichkolwiek innych przyjmowanych przez dziecko lekach, w tym o lekach wydawanych bez recepty. Możliwe, że po zastosowaniu leku Altargo u dzieci przyjmujących pewne leki (takie jak niektóre leki stosowane w leczeniu zakażeń grzybiczych) stężenia leku Altargo we krwi mogą być większe niż zwykle. Może to prowadzić do wystąpienia działań niepożądanych. Lekarz zadecyduje, czy lek Altargo można zastosować u dziecka w wieku poniżej 2 lat przyjmującego inne leki.

Ciąża i karmienie piersią

Przed zastosowaniem każdego leku należy poradzić się lekarza lub farmaceuty. Nie należy stosować leku Altargo jeśli pacjentka jest w ciąży lub planuje zajść w ciążę. Należy poradzić się lekarza lub farmaceuty. Nie należy stosować leku Altargo jeśli pacjentka karmi piersią. Należy poradzić się lekarza lub farmaceuty.

JAK STOSOWAĆ LEK ALTARGO

Lek Altargo należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. W przypadku wątpliwości należy ponownie skontaktować się lekarzem lub farmaceutą.

Lek Altargo jest przeznaczony wyłącznie do stosowania na skórę. Nie wolno stosować leku Altargo do oczu, ust lub warg, wewnątrz nozdrzy lub wewnątrz żeńskich narządów płciowych. Jeśli maść przypadkowo dostanie się do tych miejsc, należy przemyć to miejsce wodą i poradzić się lekarza w przypadku uczucia dyskomfortu. Jeśli pacjent przypadkowo wprowadzi lek Altargo do nosa, może wystąpić u niego krwawienie z nosa.

Należy umyć ręce przed i po nałożeniu maści.

Jak stosować lek Altargo

Należy nakładać cienką warstwę maści na zainfekowaną skórę zwykle dwa razy na dobę przez pięć dni.

Po nałożeniu maści można przykryć leczone miejsce jałowym bandażem lub gazą opatrunkową, chyba że lekarz zaleci pozostawienie leczonego miejsca nie przykrytego.

Należy stosować lek Altargo tak długo jak lekarz zaleci.

Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Altargo

Należy starannie usunąć nadmiar maści.

Wystąpienie zaburzeń związanych z przedawkowaniem tego leku jest mało prawdopodobne.

Pominięcie zastosowania leku Altargo

Należy nałożyć maść tak szybko jak to możliwe a następną dawkę nałożyć w zwykłym czasie.

Przypadkowe połknięcie leku Altargo

Należy zwrócić się po poradę do lekarza lub farmaceuty.

W razie wątpliwości związanych ze stosowaniem leku należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.

MOŻLIWE DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE

Jak każdy lek, Altargo może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Następujące działania niepożądane mogą wystąpić na skórze w miejscu zastosowania leku Altargo:

Częste działania niepożądane

  • podrażnienie skóry

Mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 pacjentów.

Niezbyt częste działania niepożądane

  • ból, swędzenie, zaczerwienienie lub wysypka (kontaktowe zapalenie skóry)

Mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 100 pacjentów.

Inne działania niepożądane

  • wrażenie pieczenia
  • reakcja alergiczna

Nie wiadomo jak wielu ludzi może to dotyczyć.

Lek Altargo zawiera butylohydroksytoluen (E321), który może powodować miejscowe reakcje skórne (np. kontaktowe zapalenie skóry), lub podrażnienie oczu i błon śluzowych.

Jeśli u pacjenta pojawiły się objawy reakcji miejscowej, jak swędzenie, obrzęk, zaczerwienienie lub ból w miejscu zastosowania leku Altargo: należy poinformować lekarza.

Jeśli wystąpią ciężkie reakcje (tj. silne swędzenie lub ciężka wysypka, obrzęk twarzy, warg lub języka): należy zaprzestać stosowania leku Altargo, starannie usunąć maść i natychmiast skontaktować się z lekarzem.

Jeśli nasili się którykolwiek z objawów niepożądanych lub wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane nie wymienione w ulotce, należy powiadomić lekarza lub farmaceutę.

JAK PRZECHOWYWAĆ LEK ALTARGO

Przechowywać w miejscu niedostępnym i niewidocznym dla dzieci.

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C.

Nie stosować leku Altargo po upływie terminu ważności zamieszczonego na opakowaniu.

Termin ważności oznacza ostatni dzień danego miesiąca.

Wyrzucić maść 7 dni po pierwszym otwarciu.

Należy pozostały niezużyty lek Altargo zwrócić do farmaceuty.

INNE INFORMACJE

Co zawiera lek Altargo

  • Substancją czynną leku jest retapamulina.
  • Inne składniki to: wazelina biała i butylohydroksytoluen (E321), jako konserwant.

Jak wygląda lek Altargo i co zawiera opakowanie

Altargo jest gładką, prawie białą maścią. Jest dostępny w aluminiowych tubach z plastikową zakrętką, które zawierają 5, 10 lub 15 gramów maści, lub w saszetkach z folii aluminiowej zawierających 0,5 g maści.

Podmiot odpowiedzialny i wytwórca

Podmiot odpowiedzialny

Glaxo Group Ltd Glaxo Wellcome House Berkeley Avenue Greenford Middlesex UB6 0NN Wielka Brytania

Wytwórca

Glaxo Operations UK, Ltd, (trading as Glaxo Wellcome Operations) Harmire Road Barnard Castle County Durham DL12 8DT Wielka Brytania

W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji należy zwrócić się do miejscowego przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego:

Polska GSK Commercial Sp. z o.o. Tel.: + 48 (0)22 576 9000

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Altargo 1% maść

SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

1 g zawiera 10 mg retapamuliny (1% w/w).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 2.6.1.

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Maść

Gładka, maść barwy białawej.

SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

Wskazania do stosowania

Krótkotrwałe leczenie następujących powierzchniowych zakażeń skórnych:

  • Liszajec.
  • Zakażone niewielkie rany szarpane, otarcia lub rany szyte.

W punktach 2.4.4 i 2.5.1 znajdują się ważne informacje dotyczące klinicznego działania retapamuliny przeciwko różnym rodzajom Staphylococcus aureus.

Należy wziąć pod uwagę oficjalne wytyczne dotyczące właściwego stosowania środków przeciwbakteryjnych.

Dawkowanie i sposób podawania

Retapamulina jest przeznaczony wyłącznie do stosowania na skórę.

Dorośli (w wieku 18-65 lat), młodzież (w wieku 12-17 lat), niemowlęta i dzieci (w wieku od dziewięciu miesięcy do 11 lat)

Cienką warstwę maści należy nakładać na zajęty obszar dwa razy na dobę przez pięć dni.

Leczony obszar można osłonić opatrunkiem z jałowego bandaża lub gazy opatrunkowej.

Bezpieczeństwo i skuteczność nie zostały określone w następujących przypadkach:

  • Zmiany liszajcowate w liczbie >10, ale stanowiące w całości powierzchnię mniejszą niż 100 cm2.
  • Zakażone zmiany, które przekraczają 10 cm długości lub posiadają całkowitą powierzchnię

>100 cm2. U pacjentów w wieku poniżej 18 lat całkowita powierzchnia leczona nie powinna przekraczać 2% powierzchni ciała.

U pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedzi klinicznej w ciągu dwóch do trzech dni należy ponownie ocenić zmiany i rozważyć zastosowanie innego leczenia (patrz punkt 2.4.4).

Niemowlęta w wieku poniżej dziewięciu miesięcy

Bezpieczeństwo i skuteczność retapamuliny w maści nie została określona u dzieci w wieku poniżej dziewięciu miesięcy.

Pacjenci w podeszłym wieku (powyżej 65 lat)

Nie ma konieczności dostosowywania dawki.

Zaburzenie czynności nerek

Nie ma konieczności dostosowywania dawki. Patrz punkt 2.5.3.

Zaburzenie czynności wątroby

Nie ma konieczności dostosowywania dawki. Patrz punkt 2.5.3.

Przeciwwskazania

Znana lub podejrzewana nadwrażliwość na retapamulinę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

W przypadku uczulenia lub ciężkiego miejscowego podrażnienia wskutek stosowania retapamuliny w maści, leczenie należy przerwać, maść należy starannie zetrzeć, i zastosować inne odpowiednie leczenie zakażenia.

Należy chronić oczy i błony śluzowe przed kontaktem z ratapamuliną w maści. Donoszono o przypadkach krwawienia z nosa po zastosowaniu produktu Altargo na błonę śluzową nosa.

Należy uważać aby produkt nie został połknięty.

Retapamuliny nie należy stosować w leczeniu zakażeń, o których wiadomo, lub podejrzewa się, że są spowodowane przez gronkowca złocistego MRSA (patrz punkt 2.5.1).

W badaniach klinicznych wtórnie zakażonych ran otwartych, skuteczność retapamuliny była niewystarczająca u pacjentów z zakażeniami wywołanymi opornym na metycylinę Staphylococcus aureus (MRSA). Przyczyna zmniejszonej skuteczności klinicznej zaobserwowanej u tych pacjentów jest nieznana.

Należy rozważyć inny sposób leczenia, jeżeli po 2-3 dniach obserwuje się pogorszenie lub brak poprawy w obrębie zakażonych zmian.

Retapamuliny nie należy stosować w leczeniu ropni.

Retapamulina w maści zawiera butylohydroksytoluen, który może wywoływać miejscową reakcję skórną (np. kontaktowe zapalenie skóry) lub podrażnienie oczu i błon śluzowych.

Podobnie jak w przypadku innych środków przeciwbakteryjnych, przedłużone stosowanie retapamuliny może prowadzić do nadmiernego wzrostu niewrażliwych mikroorganizmów, włącznie z grzybami.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Nie badano i nie zaleca się jednoczesnego stosowania retapamuliny i innych produktów do stosowania miejscowego na tę samą powierzchnię skóry.

Wykazano, że retapamulina jest silnym inhibitorem izoenzymu CYP3A4 w mikrosomach wątroby ludzkiej. Jednak, ponieważ osoczowe stężenia retapamuliny podczas stosowania miejscowego były małe (patrz punkt 5.2), nie należy oczekiwać, że jednoczesne ogólne podawanie substratów izoenzymu CYP3A4 będzie prowadzić do klinicznie istotnego zahamowania ich metabolizmu przez retapamulinę.

Skojarzone podawanie doustnego preparatu ketokonazolu w dawce 200 mg dwa razy na dobę zwiększało średnie wartości AUC(0-24) i Cmax dla retapamuliny o 81% po miejscowym zastosowaniu retapamuliny w postaci 1% maści nałożonej na uszkodzoną skórę zdrowych dorosłych mężczyzn.

Niemniej jednak największe zarejestrowane stężenia w osoczu były małe (< 10,5 ng/ml bez ketokonazolu i < 17 ng/ml po podaniu ketokonazolu).

Ogólnoustrojowe narażenie na retapamulinę po miejscowym podaniu 1% maści u dorosłych i dzieci w wieku 2 lat i starszych było małe (maksymalne stężenie osoczowe < 20 ng/ml).

Dlatego klinicznie istotne zwiększenie osoczowego stężenia retapamuliny u pacjentów w wieku 2 lat i starszych, którzy jednocześnie otrzymują inhibitory CYP3A4 nie jest spodziewane.

U dzieci w wieku od 9 miesięcy do 2 lat możliwe jest sporadyczne wystąpienie większych stężeń retapamuliny w osoczu, podczas stosowania 1% maści w porównaniu do starszych dzieci i dorosłych.

Z tego względu zaleca się ostrożność, jeśli retapamulina 1% maść podawana jest dzieciom z tej grupy wiekowej, które otrzymują również inhibitory CYP3A4, gdyż w następstwie zahamowania CYP3A4 może wystąpić dalsze zwiększenie ogólnoustrojowego narażenia na retapamulinę.

Patrz punkt 2.5.2, w części dotyczącej osoczowych stężeń retapamuliny obserwowanych u pacjentów w różnych grupach wiekowych.

Ciąża i laktacja

Ciąża

Nie są dostępne dane kliniczne dotyczące ekspozycji ciężarnych. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną po podaniu doustnym i nie są wystarczające w odniesieniu do oceny wpływu na poród i rozwój płodowy / poporodowy (patrz punkt 2.5.3).

Retapamulina w maści powinna być stosowana w ciąży tylko wtedy, gdy miejscowa terapia przeciwbakteryjna jest wyraźnie wskazana i zastosowanie retapamuliny jest uznane za bardziej korzystne niż podanie ogólnie działającego środka przeciwbakteryjnego.

Laktacja

Nie wiadomo, czy retapamulina przenika do mleka kobiecego. U dorosłych zaobserwowano minimalną ogólnoustojową ekspozycję zatem ekspozycja karmionego piersią niemowlęcia jest prawdopodobnie bez znaczenia. Wydalanie retapamuliny w mleku nie było badane u zwierząt.

Decyzja czy kontynuować/przerwać karmienie piersią lub kontynuować/przerwać terapię preparatem Altargo powinna zostać podjęta biorąc pod uwagę korzyść dla dziecka wynikającą z karmienia piersią oraz korzyść dla kobiety wynikającą z terapii preparatem Altargo.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu

Nie wykonano badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Preparat Altargo jest stosowany miejscowo i jest mało prawdopodobne, aby miał wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.

Działania niepożądane

W badaniach klinicznych, w których 2150 pacjentów z powierzchniowymi zakażeniami skóry stosowało preparat Altargo, najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym było podrażnienie w miejscu zastosowania, które dotyczyło około 1% pacjentów.

Częstość występowania klasyfikuje się w następujący sposób:

  • Często >1/100 do <1/10
  • Niezbyt często >1/1000 do <1/100
  • Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)

W każdej z powyższych grup, działania niepożądane zostały przedstawione w porządku o zmniejszającej się ciężkości.

Układy narządów Często Niezbyt często Częstość nieznana Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość, w tym obrzęk naczynioruchowy Zaburzenia ogólne i objawy w miejscu zastosowania Reakcja w miejscu zastosowania Podrażnienie Reakcja w miejscu zastosowania Ból Świąd Rumień Podrażnienie w miejscu zastosowania (w tym uczucie pieczenia) Zaburzenia dotyczące tkanek skóry i tkanki podskórnej Kontaktowe zapalenie skóry

Przedawkowanie

Jakiekolwiek oznaki lub objawy przedawkowania, miejscowe lub przypadkowe połknięcie, powinny być leczone objawowo.

Nie jest znana swoista odtrutka.

WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w dermatologii. Kod ATC: D06AX13

Mechanizm działania

Retapamulina jest półsyntetyczną pochodną pleuromutyliny, która została wyizolowana z Clitopilus passeckerianus (wcześniej zwanym Pleurotus passeckerianus) za pomocą fermentacji.

Retapamulina selektywnie hamuje syntezę białek bakteryjnych przez łączenie się z unikalnym miejscem podjednostki 50S rybosomu bakteryjnego, które różni się od miejsca połączenia innych reagujących z rybosomami środków antybakteryjnych, nie będącymi pochodnymi pleuromutyliny.

Dane wskazują, że w miejscu połączenia zaangażowane jest białko rybosomalne L3, leży ono w regionie rybosomalnego miejsca P i ośrodka transferazy peptydylowej. Przyłączając się do tego miejsca, pleuromutyliny hamują transferazę peptydylową, częściowo blokują interakcje miejsca P, i zapobiegają prawidłowemu powstawaniu aktywnych, rybosomalnych podjednostek 50S. Zatem, pleuromutyliny wydają się hamować syntezę białek bakteryjnych za pomocą wielu mechanizmów. Retapamulina jest środkiem bakteriostatycznym głównie przeciwko S. aureus oraz S. pyogenes.

Mechanizm oporności

Z powodu odmiennego sposobu działania, retapamulina rzadko wykazuje swoistą oporność krzyżową z preparatami przeciwbakteryjnymi z innych grup.

In vitro zidentyfikowano trzy mechanizmy, które odpowiadają za zmniejszenie wrażliwości na retapamulinę. Jeden obejmuje mutację białka rybososmalnego L3, drugi jest nieswoistym mechanizmem aktywnego usuwania antybiotyku z komórki (białko transportowe ABC – vgaAv). Ten nieswoisty mechanizm usuwania antybiotyku zmniejszał również in vitro aktywność streptogramin grupy A.

Na wrażliwość na pleuromutyliny może także wpływać metylotransferaza rRNA typu Cfr, która odpowiada za oporność krzyżową gronkowców na fenikole, linkozamidy i streptograminę A. Wśród klinicznych izolatów S. aureus wykazujących oporność, determinowaną opisanymi powyżej mechanizmami zależnymi od transportu odkomórkowego lub od cfr, stwierdzono MIC dla retapamuliny wynoszące 2-64 Ng/ml. U izolatów S. aureus z laboratoryjnie indukowaną mutacją rybosomalnego białka L3 MIC dla retapamuliny wynosiły 0,25-4 Ng/ml. Chociaż ustalony u S. aureus epidemiologiczny punkt odcięcia dla retapamuliny wynosi 0,5 Ng/ml, znaczenie kliniczne izolatów ze zwiększonym MIC jest nieznane ze względu na możliwość występowania dużych stężeń retapamuliny miejscowo na skórze (20 000 Ng/ml).

Nie obserwowano rozwoju oporności podczas leczenia retapamuliną w programie badań klinicznych a wzrost wszystkich wyizolowanych drobnoustrojów był hamowany przez retapamulinę w stężeniu <2µg/ml.

Spektrum przeciwbakteryjne

Występowanie nabytej oporności może być różne w różnych obszarach geograficznych i zmieniać się w czasie dla wybranych gatunków. Pożądana jest miejscowa informacja dotycząca oporności, szczególnie w przypadku leczenia ciężkich zakażeń. Jeżeli jest to konieczne, należy zwrócić się o poradę specjalisty, kiedy lokalne występowanie oporności jest takie, że użyteczność środka w co najmniej w niektórych rodzajach infekcji jest wątpliwa.

Gatunki zwykle wrażliwe

  • Staphylococcus aureus* $
  • Streptococcus pyogenes*
  • Streptococcus agalactiae

Organizmy z natury oporne

  • Enterobacteriaceae
  • Pseudomonas aeruginosa
  • Enterococcus faecalis

$ In vitro, retapamulina jest w tym samym stopniu aktywna przeciwko szczepom S. aureus wrażliwym jak i opornym na metycylinę. Jednak, odnośnie skuteczności klinicznej w zakresie MRSA, patrz punkt 2.4.4 oraz poniżej. Retapamulina nie powinna być stosowana w leczeniu zakażeń, o których wiadomo, lub podejrzewa się, że są one spowodowane przez MRSA.

  • Aktywność została w sposób przekonujący wykazana w badaniach klinicznych

Informacje z badań klinicznych

Niewiele MRSA zostało wyizolowanych w badaniach od pacjentów z liszajcem i w każdym przypadku uzyskano pełną skuteczność kliniczną (100%: 8/8).

W badaniach z udziałem pacjentów z liszajcem oraz w dwóch badaniach pacjentów z wtórnie zakażonymi ranami otwartymi (SIOW) wskaźnik skuteczności klinicznej był wysoki.gdy retapamulinę stosowano u pacjentów ze S. aureus opornym na mupirocynę (100%: 11/11) lub S. aureus opornym na kwas fusydowy (96,7%: 29/30). Jednak, w dwóch badaniach, które objęły pacjentów z SIOW, skuteczność retapamuliny w infekcjach spowodowanych MRSA była niezadowalająca (75,7%). Nie obserwowano różnicy w aktywności retapamuliny in vitro w porównaniu ze S. aureus bez względu na to, czy wyizolowane bakterie były wrażliwe czy oporne na metycylinę.

Przyczyny niższej skuteczności klinicznej wobec MRSA w SIOW są niejasne i może na nie wpływać obecność określonych klonów MRSA. W przypadku niepowodzenia leczenia zakażenia wywołanego przez S. aureus, należy rozważyć obecność szczepów posiadających dodatkowe czynniki wirulencji (takie jak Panton-Valentine Leukocidin).

Wskaźnik skuteczności klinicznej i badania kontrolne u pacjentów z SIOW ze S. aureus

Fenotyp / Typ PFGE Retapamulina Cefaleksyna n/N Wskaźnik sukcesu (%) przedział ufności [Exact CI] 95% n/N Wskaźnik sukcesu (%) S. aureus (wszystkie) 337/379 88,9 (85,3,91,9) 155/18 6 83,3 MRSA$ 28/37 75,7 (58,8,88,2) 21/26 80,8 MSSA 309/342 90,4 (86,7,93,3) 133/15 9 83,6 CI: przedział ufności. Wartość przedziału ufności [Exact CI] jest obliczana za pomocą metody F-distribution. $: wskaźnik odpowiedzi dla MRSA wobec PVL+MRSA wynosił 8/13 (62%)

Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Zdrowi dorośli

W badaniach z udziałem zdrowych dorosłych, 1% retapamulina w maści była stosowana codziennie na skórę nieuszkodzoną i skórę uszkodzoną pod opatrunek okluzyjny przez okres do 7 dni. Ekspozycja układowa po zastosowaniu miejscowym retapamuliny na nieuszkodzoną skórę była bardzo niska. Średnia geometryczna wartości Cmax w osoczu po zastosowaniu na powierzchnię 200 cm2 uszkodzonej skóry wyniosła 9,75 ng/ml w dniu 1 i 8,79 ng/ml w dniu 7, a zanotowana maksymalna indywidualna ekspozycja układowa (Cmax) wyniosła 22,1 ng/ml.

Pacjenci w wieku od 2 lat

Pojedyncze próbki osocza pobrano od 516 pacjentów dorosłych i dzieci, u których stosowano miejscowe leczenie retapamuliną w 1% maści nakładanej dwa razy na dobę przez 5 dni w leczeniu wtórnie zainfekowanych zmian urazowych. W przypadku dorosłych osób badanych próbki pobrano przed zastosowaniem leku w 3 lub 4 dniu, a u dzieci pobrano je po upływie 0-12 godzin po ostatnim zastosowaniu w dniu 3 lub 4. Większość próbek (89%) wykazała wynik poniżej dolnej granicy oznaczeń (0,5 ng/ml). Spośród próbek, w których można było oznaczyć stężenie retapamuliny, dla 90% z nich było ono niższe niż 2,5 ng/ml. Maksymalne oznaczone stężenie retapamuliny w osoczu było równe 10,7 ng/ml u pacjentów dorosłych i 18,5 ng/ml u dzieci w wieku 2-17 lat.

Pacjenci w wieku od 2 do 24 miesięcy

Pojedyncze próbki osocza były pobrane około 4-8 godzin po pierwszej aplikacji w dniu 3 lub 4, od pacjentów w wieku 2 miesięcy do 2 lat z liszajcem lub z wtórnie zakażonymi zmianami pourazowymi lub z dermatozami (należy wziąć pod uwagę, że retapamulina nie jest wskazana do stosowania w przypadku wtórnie zakażonych dermatoz). Stężenia retapamuliny były oznaczalne w 46% (36/79) próbek (zakres 0,52 – 177,3 ng/ml), ale większość tych próbek (27/36; 75%) zawierała < 5,0 ng/ml. Wśród dzieci w wieku od 9 miesięcy do 2 lat osoczowe stężenia retapamuliny były oznaczalne w 32% (16/50) próbek. Jedno stężenie (95,1 ng/ml) przekroczyło najwyższą wartość obserwowaną u pacjentów w wieku 2-17 lat (18,5 ng/ml). To stężenie było obserwowane u dziecka z wtórnie zakażoną dermatozą, w leczeniu której retapamulina nie jest wskazana.

Retapamulina nie jest zalecana u dzieci w wieku poniżej 9 miesięcy. U dzieci w wieku od 2 do 9 miesięcy osoczowe stężenia retapamuliny były oznaczalne w 69% (20/29) próbek. Cztery osoczowe stężenia retapamuliny (26,9; 80,3; 174,3, i 177,3 ng/ml) przekroczyły największą wartość obserwowaną u pacjentów w wieku 2-17 lat (18,5 ng/ml).

Dystrybucja

Ze względu na bardzo niską ekspozycję układową, dystrybucja retapamuliny w tkankach u ludzi nie była badana.

In vitro, wykazano, że retapamulina, że jest substratem i inhibitorem glikoproteiny P (Pgp). Jednak, maksymalna indywidualna ekspozycja ogólnoustrojowa u ludzi po miejscowym zastosowaniu 1% maści na 200 cm2 uszkodzonej skóry (Cmax= 22 ng/ml; AUC(0-24) = 238 ng.h/ml) była 660-krotnie mniejsza niż IC50 retapamuliny dla inhibicji Pgp.

Retapamulina jest w około 94% wiązana z białkami osocza ludzkiego.

Metabolizm

W warunkach in vitro, metabolizm oksydacyjny retapamuliny w mikrosomach ludzkich komórek wątrobowych przebiegał głównie za pośrednictwem CYP3A4 z niewielkim udziałem CYP2C8 i CYP2D6 (patrz punkt 2.4.5).

Wydalanie

Wydalanie retapamuliny u ludzi nie było badane.

Specjalne populacje pacjentów

Nie są dostępne dane farmakokinetyczne dzieci w wieku poniżej 2 lat, ani u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek lub wątroby. Jednak, z powodu małych ogólnoustrojowych stężeń osoczowych, które obserwowano, nie przewiduje się wpływu na bezpieczeństwo stosowania.

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczność związana z dawkowaniem wielokrotnym

W 14-dniowym (50, 150 lub 450 mg/kg mc.) badaniu toksyczności po podaniu doustnym u szczurów istniały dowody zmian adaptacyjnych wątroby i gruczołu tarczowego. Żadne z tych obserwacji nie okazały się istotne klinicznie.

U małp, którym podawano lek doustnie (50, 150 lub 450 mg/kg mc.) przez 14 dni wystąpiły wymioty związane z dawką.

Karcynogeneza, mutageneza i toksyczność reprodukcyjna

Długotrwałe badania na zwierzętach oceniające karcynogenny potencjał w zakresie retapamuliny nie zostały przeprowadzone.

Nie znaleziono dowodów na genotoksyczność podczas prowadzonego w warunkach in vitro badania mutacji genowych i/lub wpływu na chromosomy w teście na komórki chłoniaka (ang. lymphoma cell assay) u myszy, w wyhodowanych limfocytach ludzkiej krwi obwodowej, ani podczas prowadzonej w warunkach in vivo oceny wpływu na chromosomy w teście mikrojąderkowym (ang. micronucleus test) u szczurów.

Nie znaleziono dowodów na upośledzenie płodności u samców i samic szczurów po doustnym podaniu dawek 50, 150, lub 450 mg/kg mc./dobę, co stanowi zakres narażenia 5-krotnie większy niż najwyższa szacowana ekspozycja u ludzi (miejscowe podania na 200 cm2 uszkodzonej skóry: AUC 238 ng.h/ml).

W badaniach u szczurów zaobserwowano embriotoksyczność, toksyczność rozwojową (obniżenie masy ciała płodu i opóźnione kostnienie szkieletu) oraz toksyczność matczyną przy dawkach doustnych ? 150 mg/kg mc./dobę (co odpowiada ? 3 razy wyższej wartości niż najwyższa szacowana ekspozycja u ludzi (patrz powyżej). U szczurów nie wystąpiły związane z leczeniem wady wrodzone.

Retapamulina była podawana ciężarnym królikom w ciągłym wlewie dożylnym od dnia 7 do dnia 19 ciąży. Toksyczność matczyna została wykazana w dawkach ? 7,2 mg/kg mc./dobę, co odpowiada ? 8 razy większej wartości niż największa szacowana ekspozycja u ludzi (patrz powyżej). Nie wystąpił związany z leczeniem wpływ na rozwój zarodkowo-płodowy.

Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ retapamuliny na rozwój prenatalny / postnatalny. Jednakże, nie zaobserwowano występowania uogólnionego wpływu na młodociane szczury, u których stosowano zewnętrznie maść z reptamuliną.